Am Ende von "Avengers: Infinity War" hatte Titan Thanos (Josh Brolin) mit einem Fingerschnippen und der Hilfe der Infinity-Steine die Hälfte aller lebenden Wesen im Universum ausgelöscht, um damit die kosmische "Balance" wieder herzustellen. Nach dieser galaktischen Bereinigung sehen wir gleich zu Beginn von "Avengers: Endgame", wie Iron Man Tony Stark (Robert Downey jr.) und Nebula (Karen Gillan) in ihrem havarierten Raumschiff auf den sicheren Tod warten. Steve Rogers / Captain America (Chris Evans), Black Widow / Natasha (Scarlet Johansson) versuchen derweil Thor (Chris Hemsworth) wiederzufinden, um dann im Hauptquartier der Avengers das Unmögliche zu versuchen und das Geschehene rückgängig zu machen. Von Captain Marvel (Brie Larson) gerettet, stossen schliesslich auch Tony und Nebula wieder zu der Truppe. Fünf Jahre später kehrt Scott Lang / Ant-Man (Paul Rudd) aus dem Quantenreich zurück. Er hat von Thanos' Reinigungsaktion nichts mitbekommen und muss sich zunächst von seiner Tochter über die Geschehnisse aufklären lassen. Daraufhin beschliesst er, sein Wissen um Zeitreisen mit den Avengers zu teilen, und mit der Hilfe von Steve, Natasha, Tony und Bruce Banner / Hulk (Mark Ruffalo) einen Plan zu entwickeln, wie sie diejenigen zurückholen können, die sie verloren haben. Was folgt, ist eine weitere gigantische Schlacht, die die Avengers einem finalen Härtetest aussetzt, den sie nicht alle überleben werden.