Ursprünglich sollte es ein Heilsbringer sein. Doch dann verändert sich das zur Bekämpfung von Krebs entwickelte Mittel und der Stoff mutiert zum Killervirus. Innerhalb weniger Jahre wird die gesamte Weltbevölkerung dahingerafft. Einzig Virologe und Wissenschaftler Robert Neville (Will Smith) scheint immun gegen die todbringende Seuche. Längst sind alle seine Kollegen und Kolleginnen tot, die zuvor zusammen mit ihm fieberhaft nach einem Gegenmittel gesucht haben. Nun irrt Neville allein mit seinem vierbeinigen Begleiter durch die Ruinen von New York City. Noch immer versucht er aus den Immunstoffen seines eigenen Blutes ein Serum gegen die Seuche herzustellen. Gleichzeitig sendet er seit drei Jahren täglich Botschaften auf allen Radiokanälen, immer in der Hoffnung, weitere Überlebende zu finden. Und die gibt es tatsächlich. Allerdings sind sie äusserst lichtscheu und beobachten Neville aus dem Dunkeln. Es sind Mutanten, die nur darauf warten Neville in einem unachtsamen Moment attackieren zu können.