Joel Barish (Jim Carrey) und Clementine Kruczynski (Kate Winslet) schlagen sich mit der quälenden Routine ihrer Beziehung herum, bis Clementine dem kurzerhand ein Ende setzt. Sie lässt alle Erinnerungen an Joel medizinisch ausradieren. Als Joel mit dem Liebeskummer nicht mehr umgehen kann, beschließt auch er, nicht nur seinen Liebeskummer sondern gleich alle Erinnerungen an Kate Winslet aus seinem Gedächtnis löschen zu lassen – und beide fangen von vorne an.
