Die Geisterjäger sind zurück: Zwar haben die Parapsychologen ihre Lizenz verloren, doch schon bald müssen sie sich wieder neuen übernatürlichen Herausforderungen stellen. Die Fortsetzung der erfolgreichen Geisterkomödie: Dana Barretts Sohn ist in Gefahr, denn der Geist von Fürst Vigo hat es auf das Baby abgesehen. Peter, Ray, Egon und Winston versuchen alles, um es zu retten — auch wenn sie dafür wieder das Gesetz brechen müssen. Fünf Jahre sind vergangen: Winston Zeddemore und Ray Stantz arbeiten als erfolglose Entertainer auf Kindergeburtstagen, Egon Spengler wieder als Wissenschaftler, und Peter Venkman ist Moderator einer Fernsehshow. Als sich der Kinderwagen mit ihrem Baby Donald selbstständig macht, kontaktiert Dana Barrett die ehemaligen Geisterjäger, da sie eine paranormale Ursache vermutet. Dies führt die alten Freunde wieder zusammen, und sie machen sich daran, den Fall zu untersuchen. Unter den Strassen New Yorks entdecken sie einen Schleimfluss voll negativer Energie, der sich direkt auf das Metropolitan Museum of Art zubewegt. Allerdings verursachen sie einen Stromausfall, für den sie sich vor Gericht verantworten müssen. Das Erscheinen von zwei Gespenstern überzeugt den Richter jedoch, und die Geisterjäger dürfen auch offiziell wieder aktiv werden. Es stellt sich heraus, dass Danas Kollege Dr. Janosz Poha von einem Geist manipuliert wurde. Fürst Vigo ist in einem Gemälde des Museums gefangen und benötigt den Körper eines Kindes, um ins Leben zurückzukehren. Schaffen die Geisterjäger es noch rechtzeitig, Vigo von seinem Vorhaben abzuhalten und Danas Baby zu retten?