Der Magizoologe Newt Scamander (Eddie Redmayne) steht vor seiner bisher grössten Herausforderung, denn der finstere Zauberer Gellert Grindelwald (Johnny Depp) schart, nachdem er aus der Haft der Zauberministerien entkommen ist, eine Armee von Anhängern um sich, um den Frieden zwischen der Welt der Menschen und der Welt der Zauberer zu zerstören. Doch bevor sich Newt im Auftrag von Dumbledore (Jude Law) der von Grindelwald drohenden Gefahr widmen kann, muss er an der Heimatfront Brände löschen. So muss er sich zunächst vom gegen ihn als Konsequenzen für die Zerstörung von New York City verhängten internationalen Reisebann befreien. Dazu kommt sein Bruder Theseus (Callum Turner), der mit Newts Jugendliebe Leta Lastrange (Zoë Kravitz) verlobt ist und den Bruder zu sich ins Zaubereiministerium bestellt. Gleichzeitig aber leidet Newts aktueller Schwarm Tina Goldstein (Katherine Waterston) in Paris an einem gebrochenen Herzen, was ihrem Auftrag, Grindelwalds Aufstandsbemühungen genau zu beobachten, nicht besonders förderlich ist. Und dann ist da noch das unglücklich verliebte Paar Queenie Goldstein (Alison Sudol) und Jacob Kowalski (Dan Fogler), das Newts um Hilfe bei seinen Heiratsplänen angeht. Als Newts schliesslich in Paris ankommt, ist es beinahe schon zu spät: Grindelwald ist dabei, den allmächtigen Credence Barebone (Ezra Miller) auf seine Seite zu ziehen und ihn dazu anzustiften, Dumbledore zu töten. So geraten Newt und seine Freunde in einen schicksalshaften Kampf, bei dem sie sich nicht nur Grindelwald, sondern auch Dämonen aus ihrer Vergangenheit stellen müssen.