Im südamerikanischen Urwald Mitte des 18. Jahrhunderts: Eine Gruppe von Eingeborenen bindet einen Priester an ein Holzkreuz und lässt dieses ins Wasser. Das Kreuz treibt flussabwärts und stürzt die imposanten Iguazú-Wasserfälle hinab. Dem Jesuitenpater Gabriel, der neu in die Region gesandt wird, könnte ein ähnliches Schicksal drohen. Doch dem idealistischen Mann gelingt es mit Hilfe seines Oboespiels, das Vertrauen der indigenen Guaraní zu gewinnen und sie in der Missionsstation San Miguel an den christlichen Glauben heranzuführen. Die Mission ist auch ein Zufluchtsort für den portugiesischen Sklavenhändler Rodrigo Mendoza, der seine Taten sühnen will. Als das Gebiet 1750 durch den Abschluss des Vertrags von Madrid von Spanien an Portugal übergeht, ist der Frieden der Mission und die Freiheit der Guaraní gefährdet. Im Bestreben, die drohende Sklaverei zu verhindern, bittet Gabriel den päpstlichen Abgesandten Altamirano, das Dorf zu besuchen. Dieser ist fasziniert von der Spiritualität und der Gastfreundschaft in der Mission, beschliesst bei seiner Rückkehr aber die Einhaltung des Vertrags anzuordnen. Nachdem auch der päpstliche Schutz weggebrochen ist, müssen Gabriel und Mendoza die Mission allein gegen eine Übermacht von Soldaten schützen. Regisseur Roland Joffé besetzte die Indigenen mit Darstellern aus dem Stamm der Waunana, deren vorheriger Kontakt mit Weissen minimal gewesen war. Historisch relativ akkurat zeichnet der Film die Geschehnisse in den von Jesuiten errichteten Siedlungen nach.